[Bit Navarra] Sacubitrilo/Valsartán en insuficiencia cardiaca: evaluación crítica del ensayo Paradigm-HF

Estimados compañeros

Tras una ausencia que ha sido más prolongada de lo deseado, os traemos este viernes una evaluación crítica del ensayo Paradigm-HF por parte de los compañeros del Servicio Navarro de Salud. 

En primer lugar, haremos un poco de memoria; ¿en qué consistió este ensayo?

El estudio PARADIGM-HF, ensayo multinacional, aleatorizado, doble ciego de fase III, financiado por Novartis, comparó la combinación a dosis fijas de sacubitrilo 97 mg/valsartan 103 mg (SAC/VAL 200 mg), dos veces al día, con enalapril 10 mg, dos veces al día, en el tratamiento de 8.399 pacientes con 18 o más años de edad, con insuficiencia cardiaca sintomática (NYHA II-IV) y fracción de eyección reducida (Fer). La variable principal combinada fue la muerte de causa cardiovascular (CV) u hospitalización por IC. La variable de valoración secundaria fue la mortalidad por cualquier causa.

El ensayo se tuvo que detener prematuramente, de acuerdo a reglas preespecificadas, tras una mediana de seguimiento de 27 meses, porque el límite para un beneficio extremadamente claro con SAC/VAL se había superado. Así, SAC/VAL fue superior a enalapril en reducir el riesgo absoluto de muerte CV u hospitalización por IC en un 4,7% (21,8% vs 26,5%), con un NNT de 21 y una HR de 0,80 (IC95%: 0,73-0,87), todo ello referido a la mediana de tiempo de seguimiento (27 meses). Ambos componentes de la variable principal contribuyeron a la reducción del riesgo. El efecto se observó al inicio, se mantuvo a lo largo del periodo de seguimiento y fue consistente en los subgrupos de pacientes considerados. Se encontró también una reducción absoluta de un 2,8% de la mortalidad por cualquier causa en el brazo de SAC/VAL frente a enalapril (17,0% vs 19,8%) con una HR de 0,84 (IC95%: 0,76-0,93).

Ante estos resultados, la conclusión de los autores fue que SAC/VAL era superior a enalapril en la reducción del riesgo de muerte y de hospitalización por insuficiencia cardiaca. Este estudio permitió que en 2015 se aprobara SAC/VAL para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica (ICC) en EEUU y UE y que se llegara a hablar de un nuevo umbral para la esperanza en los pacientes con insuficiencia cardiaca.

¿En vista a esos resultados, debe sustituir SAC/VAL a la terapia actual con IECAs o ARA-II, como defienden los principales responsables del ensayo? Los compañeros de Navarra afirman que no. ¿En qué se basan?

Para afirmar eso, se basan en los siguientes puntos, que constituyen las conclusiones de su evaluación:

I. El ensayo no aclara si se inhibió en similar intensidad el Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) en ambos brazos al no aislar el efecto añadido por la acción de sacubitrilo.

II. Hay indicios de una mayor intensidad del bloqueo del SRAA en el brazo de SAC/VAL que podría explicar al menos parte de las diferencias y que es consecuencia de utilizar una dosis proporcionalmente mayor de valsartan (103 mg, que equivalen a 160 mg por el aumento de su biosisponibilidad al asociarse a sacubitrilo) que de enalapril (10 mg) y del refuerzo que ejercería sacubitrilo sobre dicho bloqueo.

Esa dosis de enalapril es la mitad de la recomendada por la Guía de la ECS (20 mg dos veces al día) y la mínima recomendada por la Guía de la ACCF/AHA (entre 10 y 20 mg dos veces al día). Sin embargo, la dosis objetivo de valsartan fue la recomendada por ambas guías (160 mg dos veces al día).

III. Otros factores limitantes de la validez externa de los resultados de eficacia (supraestimándola) y de seguridad (infraestimando el riesgo de efectos secundarios) son la finalización anticipada del ensayo por beneficio y la presencia de estrictos y numerosos criterios de inclusión y exclusión. 

IV. La edad, sexo, clase funcional y comorbilidad de los pacientes incluidos en el ensayo tienen poco que ver con las del conjunto de pacientes con iCC que reciben atención médica ambulatoria o que ingresan en nuestros hospitales. De hecho, las exploraciones muestran que una reducida proporción de pacientes con ICC-Fer sería elegible para tratamiento con SAC/VAL en la vida real teniendo en cuenta los criterios del estudio.
 

V. Todo ello desaconseja considerar a SAC/VAL como fármaco de primera elección en el tratamiento de los pacientes con ICC-Fer. Por motivos de eficacia y seguridad, se deben seleccionar de forma exquisita a aquellos pacientes que más se puedan beneficiar del fármaco, es decir, aquellos que más similitudes clínico-epidemiológicas guarden con los incluidos en la fase doble ciego del ensayo y que en España son, como grupo, aquellos controlados en las consultas de cardiología.

Recomendándoos leer los documentos originales, os deseamos un estupendo fin de semana.