[Bit Navarra] Sacubitrilo/Valsartán en insuficiencia cardiaca: evaluación crítica del ensayo Paradigm-HF

Estimados compañeros

Tras una ausencia que ha sido más prolongada de lo deseado, os traemos este viernes una evaluación crítica del ensayo Paradigm-HF por parte de los compañeros del Servicio Navarro de Salud. 

En primer lugar, haremos un poco de memoria; ¿en qué consistió este ensayo?

El estudio PARADIGM-HF, ensayo multinacional, aleatorizado, doble ciego de fase III, financiado por Novartis, comparó la combinación a dosis fijas de sacubitrilo 97 mg/valsartan 103 mg (SAC/VAL 200 mg), dos veces al día, con enalapril 10 mg, dos veces al día, en el tratamiento de 8.399 pacientes con 18 o más años de edad, con insuficiencia cardiaca sintomática (NYHA II-IV) y fracción de eyección reducida (Fer). La variable principal combinada fue la muerte de causa cardiovascular (CV) u hospitalización por IC. La variable de valoración secundaria fue la mortalidad por cualquier causa.

El ensayo se tuvo que detener prematuramente, de acuerdo a reglas preespecificadas, tras una mediana de seguimiento de 27 meses, porque el límite para un beneficio extremadamente claro con SAC/VAL se había superado. Así, SAC/VAL fue superior a enalapril en reducir el riesgo absoluto de muerte CV u hospitalización por IC en un 4,7% (21,8% vs 26,5%), con un NNT de 21 y una HR de 0,80 (IC95%: 0,73-0,87), todo ello referido a la mediana de tiempo de seguimiento (27 meses). Ambos componentes de la variable principal contribuyeron a la reducción del riesgo. El efecto se observó al inicio, se mantuvo a lo largo del periodo de seguimiento y fue consistente en los subgrupos de pacientes considerados. Se encontró también una reducción absoluta de un 2,8% de la mortalidad por cualquier causa en el brazo de SAC/VAL frente a enalapril (17,0% vs 19,8%) con una HR de 0,84 (IC95%: 0,76-0,93).

Ante estos resultados, la conclusión de los autores fue que SAC/VAL era superior a enalapril en la reducción del riesgo de muerte y de hospitalización por insuficiencia cardiaca. Este estudio permitió que en 2015 se aprobara SAC/VAL para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica (ICC) en EEUU y UE y que se llegara a hablar de un nuevo umbral para la esperanza en los pacientes con insuficiencia cardiaca.

¿En vista a esos resultados, debe sustituir SAC/VAL a la terapia actual con IECAs o ARA-II, como defienden los principales responsables del ensayo? Los compañeros de Navarra afirman que no. ¿En qué se basan?

Para afirmar eso, se basan en los siguientes puntos, que constituyen las conclusiones de su evaluación:

I. El ensayo no aclara si se inhibió en similar intensidad el Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) en ambos brazos al no aislar el efecto añadido por la acción de sacubitrilo.

II. Hay indicios de una mayor intensidad del bloqueo del SRAA en el brazo de SAC/VAL que podría explicar al menos parte de las diferencias y que es consecuencia de utilizar una dosis proporcionalmente mayor de valsartan (103 mg, que equivalen a 160 mg por el aumento de su biosisponibilidad al asociarse a sacubitrilo) que de enalapril (10 mg) y del refuerzo que ejercería sacubitrilo sobre dicho bloqueo.

Esa dosis de enalapril es la mitad de la recomendada por la Guía de la ECS (20 mg dos veces al día) y la mínima recomendada por la Guía de la ACCF/AHA (entre 10 y 20 mg dos veces al día). Sin embargo, la dosis objetivo de valsartan fue la recomendada por ambas guías (160 mg dos veces al día).

III. Otros factores limitantes de la validez externa de los resultados de eficacia (supraestimándola) y de seguridad (infraestimando el riesgo de efectos secundarios) son la finalización anticipada del ensayo por beneficio y la presencia de estrictos y numerosos criterios de inclusión y exclusión. 

IV. La edad, sexo, clase funcional y comorbilidad de los pacientes incluidos en el ensayo tienen poco que ver con las del conjunto de pacientes con iCC que reciben atención médica ambulatoria o que ingresan en nuestros hospitales. De hecho, las exploraciones muestran que una reducida proporción de pacientes con ICC-Fer sería elegible para tratamiento con SAC/VAL en la vida real teniendo en cuenta los criterios del estudio.
 

V. Todo ello desaconseja considerar a SAC/VAL como fármaco de primera elección en el tratamiento de los pacientes con ICC-Fer. Por motivos de eficacia y seguridad, se deben seleccionar de forma exquisita a aquellos pacientes que más se puedan beneficiar del fármaco, es decir, aquellos que más similitudes clínico-epidemiológicas guarden con los incluidos en la fase doble ciego del ensayo y que en España son, como grupo, aquellos controlados en las consultas de cardiología.

Recomendándoos leer los documentos originales, os deseamos un estupendo fin de semana.

 

[BITN] Estrógenos conjugados/bazedoxifeno (Duavive®) para los síntomas de la menopausia

Estimados compañeros

Este viernes vamos a hablar de Duavive, una combinación de estrógenos conjugados y bazedoxifeno (modulador selectivo de los receptores estrogénicos).  

Si consultamos la Ficha Técnica del medicamento, vemos que Duavive está indicado para El tratamiento de los síntomas de la deficiencia de estrógenos en mujeres postmenopáusicas con útero (con ausencia de menstruación durante al menos 12 meses) para las que no resulte apropiado una terapia con progestágenos. Asimismo, se informa de que La experiencia con el tratamiento en mujeres de más de 65 años es limitada.

Se trata, como todos sabéis, de un medicamento sometido a visado y reservado a tratamiento en segunda línea para el manejo de los síntomas asociados a la deficiencia de estrógenos en mujeres que no son candidatas a una terapia con progestágenos.

Todo esto viene a colación porque hoy os traemos la Ficha de evaluación terapéutica de Duavive (estrógenos combinados/bazedoxifeno), elaborada por nuestros compañeros del Servicio Navarro de Salud. Pasaremos ahora a resumir sus aspectos más destacados, aunque ya os adelantamos que el subtítulo es Encontrarle un lugar en la terapéutica provoca sofocos. Empecemos...

Eficacia clínica

No se ha comparado directamente con estrógenos/progestágenos, que es el tratamiento de elección de los síntomas de la menopausia. Los ensayos pivotales fueron controlados con placebo, obteniendo un beneficio frente a placebo de una reducción de casi 3 sofocos moderados-intensos al día.

Seguridad

El perfil de seguridad a largo  plazo es desconocido debido a  la corta duración de los ensayos, encontrándose dentro del  plan de gestión de riesgos la  seguridad endometrial, tromboembólica y cardiovascular. El efecto adverso más frecuente es el dolor abdominal (10%).
Tres miembros del Comité de la EMA (Alemania, Francia y República Checa) se posicionaron en contra de la autorización de este medicamento, por considerar que el balance beneficio/riesgo era negativo. Principalmente debido a que la seguridad endometrial no ha sido bien evaluada, la ausencia de datos a largo plazo y la inexistencia de datos con estrógenos/bazedoxifeno en el subgrupo de pacientes intolerantes a los progestágenos.

Lugar en la terapéutica

Estrógenos/bazedoxifeno no supone un avance terapéutico y su uso quedaría únicamente relegado al tratamiento de síntomas vasomotores moderados-intensos en mujeres postmenopáusicas menores de 65 años con útero intolerantes a progestágenos, asumiendo las incertidumbres existentes en cuanto a seguridad.

Como siempre, os recomendamos leer la evaluación completa y nos despedimos deseándoos un estupendo fin de semana. 

Suplementos de omega-3 y enfermedad cardiovascular. Nuevo metaanálisis del JAMA

Como es bien conocido, la enfermedad cardiovascular (ECV) sigue siendo una de las principales causas de muerte prematura en los países desarrollados. El interés por los ácidos grasos omega-3 y sus posibles efectos beneficiosos en la ECV comienza en los años 70 y culmina en 1980 con el estudio de Dyerberg. Este estudio estableció que la mortalidad por infarto de miocardio en los esquimales de Groelandia, ajustada por edad, era significativamente menor que sus vecinos daneses a pesar del alto contenido en grasa y colesterol y bajo en hidratos de carbono de su dieta. La diferencia que encontraron entre ambas poblaciones fue el mayor consumo de acidos grasos omega 3 de origen marino en los esquimales. Desde entonces, se ha desarrollado toda una serie de estudios epidemiológicos que parecen poner de manifiesto que una dieta equilibrada y rica en ácidos grasos omega-3 es beneficiosa para la salud cardiovascular al aumentar la proporción de omega-3 respecto a los omega-6 en las células de nuestro organismo. Recordemos que los omega-6 son los predominantes en las carnes y aceites de semilla. Se ha hipotetizado que al incrementar la proporción de esos ácidos grasos de larga cadena de la serie omega-3 (eicosapentanoico y docosahexanoico) y en contraposición a los omega-6, se potenciarían los posibles tres mecanismos principales involucrados en el efecto protector: efecto antiinflamatorio, antitrombótico y acción antiarrítmica

Bajo este paraguas epidemiológico nutricional surge la comercialización de suplementos de omega 3 para su utilización terapéutica en la enfermedad cardiovascular. Recordemos que estos preparados tiene aprobadas estas dos indicaciones:

1) Como tratamiento adyuvante en la prevención secundaria tras sufrir un infarto de miocardio, en combinación con los tratamientos de referencia.

2) En la hipertrigliceridemia endógena, como suplemento a la dieta, cuando las medidas dietéticas por sí solas resultan insuficientes para generar una respuesta adecuada.


Recordemos que no tienen ningún efecto en la reducción del LDL-colesterol (en todo caso lo aumentarían ligeramente)


La pregunta que nos hacemos todos es si, a parte de una dieta saludable, la ingesta de suplementos proporciona un beneficio consistente. Para intentar responder a esta pregunta se acaba de publicar en el JAMA un metaanálisis que engloba a 10 ECAs y más de 77.000 participantes. En concreto, pretendía responder a la pregunta de si la suplementación con ácidos grasos omega 3 (de origen dietético o farmacológico) se asocia a una reducción de eventos coronarios mortales o no en pacientes de riesgo. Desgraciadamente, los autores concluyen que la suplementación de ácidos grasos omega-3 no se asoció de forma significativa con esa reducción de eventos coronarios y por tanto, no proporciona respaldo para recomedar suplementos de omega-3 en pacientes con historia de ECV.


Este estudio refuerza la no consistencia de la utilidad de estos suplementos que ya nos aportó el macro ensayo del The Risk and Prevention Study Collaborative Group publicado en el NEJM en 2013, con más de 12.000 pacientes y del que se concluyó que el tratamiento con omega-3 no disminuía la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con multiples factores de riesgo tratados en atención primaria.


Os recomendamos acceder mediante este enlace  a la excelente “disección” y análisis de este nuevo metanálisis que ha sido realizado nuestro compañero Carlos Fernández Oropesa en su blog “El rincón de sísifo”. Creemos que cualquier análisis adicional por nuestra parte empeoraría el resultado final.

Actualización de las Guías de HTA (AHA 2017)

Estimados compañeros

Este viernes la encargada de redactar la entrada ha sido nuestra compañera Manuela Moreno Santa María, residente de Farmacia del Hospital Costa del Sol, que ha estado una temporada con nosotros. Esperamos que disfrutéis con la lectura y paséis un estupendo fin de semana.


Al igual que otras páginas y blogs de información, hacemos referencia en estos días a las últimas novedades publicadas sobre la actualización de las Guías para la Prevención, Detección, Evaluación y Manejo de la hipertensión arterial en adultos, y los comentarios más destacados al respecto.

Recogemos los puntos principales del consenso de opiniones de expertos, principalmente en relación a la definición de hipertensión, los nuevos rangos para la clasificación y el nuevo objetivo en el tratamiento.

- Dentro de las recomendaciones emitidas, a la hora del diagnóstico se modifican los valores para los rangos de los distintos grupos (grado de evidencia moderado).

Presión arterial normal	<120/ 80 mmHg
Hipertensión grado I	130-139/ 80-89 mmHg
Hipertensión grado II	mayor o igual a 140/ 90mmHg

No se establece el grado de Prehipertensión, sino hablamos en el caso de estas nuevas guías de elevación de la presión arterial para valores entre 120-129 mmHg de presión sistólica.

Estrechamente ligado a los nuevos rangos establecidos, se comenta también la relevancia de llevar a cabo una correcta medición de la tensión. Dentro de las recomendaciones ofrecidas encontramos la importancia de la monitorización de la tensión fuera de la consulta médica para evitar condicionantes y asegurar y confirmar un buen diagnóstico.

Una vez establecido el diagnóstico, previo a la introducción directa al tratamiento farmacológico de la patología, se destaca la efectividad de muchos tratamientos NO farmacológicos en la disminución de la tensión arterial, útil tanto para la prevención como para el manejo de los casos leves de hipertensión en adultos (alto grado de evidencia).

A la hora de marcar las pautas adecuadas de tratamiento farmacológico, se indica tratamiento en pacientes con enfermedad cardiovascular o riesgo de sufrir un evento cardiovascular en 10 años mayor al 10% con presión sistólica mayor o igual a 130 mmHg, o presión diastólica mayor o igual a 80 mmHg (alto grado de evidencia para presión sistólica, opinión de expertos para diastólica)

En aquellos pacientes sin historia previa de enfermedad cardiovascular y con un riesgo de sufrir un evento cardiovascular menor al 10 %, el tratamiento antihipertensivo se recomienda en aquellos casos con cifras de presión sistólica mayor o igual a 140 mmHg o diastólica mayor o igual a 90 mmHg (recomendación fuerte, bajo grado de evidencia)

El objetivo de tensión arterial con el tratamiento farmacológico será:

- En pacientes con enfermedad cardiovascular o riesgo de evento cardiovascular aterosclerótico mayor o igual a 10%, se recomienda un objetivo de tensión menor de 130/80 mmHg. ( recomendación fuerte; grado de evidencia moderado para valor de sistólica, opinión de expertos para diastólica)

- En pacientes de bajo riesgo, también se considera objetivo razonable cifras inferiores a 130/80 mmHg.

- Pacientes con comorbilidades específicas, tales como diabetes, enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca, arteriopatía periférica o cardiopatía isquémica, coincide con las cifras descritas.

Por tanto, destaca la bajada del objetivo de tratamiento a 130 mmHg para pacientes hipertensos, según apuntan algunos autores, motivados por los resultados del estudio SPRINT y otros trabajos publicados. Esto ha levantado ciertas discusiones y críticas de aquellos que consideran aún la referencia de JNC8 como más adecuada (no un objetivo tan agresivo que conduzca a una sobremedicación, un mayor número de eventos adversos y un aumento en el gasto de recursos sanitarios).

Para el tratamiento farmacológico, como agentes de primera línea se recomiendan los diuréticos tiazídicos, los antagonistas de los canales de calcio, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o los antagonistas de de angotensina II (ARA II) (alto grado de evidencia). En pacientes con hipertensión arterial grado II y una tensión arterial media de más de 20/10 mmHG por encima del objetivo, debería iniciarse la terapia farmacológica con dos agentes de primera línea de distinta clase (opinión de expertos).

  

Consenso para la insulinización en diabetes mellitus tipo 2 de la redGDPS

Estimados compañeros

Este viernes nos fijamos en este interesantísima publicación de la redGDPS a finales de octubre de 2017; en concreto, se trata de un documento de consenso para la insulinización en DM2.

Entre los aspectos que se contemplan, tenemos los tipos de insulina disponibles, los criterios para el inicio de la insulinización y qué fármacos mantener con la insulina. 

Además, se desarrollan las pautas de intensificación de la insulina, diversas situaciones clínicas específicas y cómo abordar un programa de educación terapéutica necesario para adiestrar al paciente o sus cuidadores sobre las ventajas que aportará el nuevo tratamiento y la adaptación a la vida cotidiana.

Que tengáis un estupendo fin de semana.